Dożyć do setki - część 1. Czy wszystkiemu winne są geny?

 

  Każdemu z nas marzy się długie i szczęśliwe życie w zdrowiu w sprawności do późnej starości. Wiele osób obawia się starości. Starość raczej kojarzy się z wieloma chorobami które uniemożliwiają nam normalne funkcjonowanie – demencja, poruszanie na wózku, zmienianie pieluch i upośledzenie umysłowe. Czy jednak musi tak być? Czy starość musi być taka przytłaczająca? I ile mamy szans, aby w dzisiejszym świecie w ogóle dożyć do starości, skoro choroby przewlekłe zaczynają dotykać osoby w coraz młodszym wieku?

  Oczywiście – nie musi tak być! To, czy dożyjemy późnej starości zależy w dużej mierze od nas samych. No dobra.. ale część z was powie: „moja babcia miała cukrzycę, moja mama ma hashimoto – cóż – takie mam geny”. Zrzucanie winy na genetykę to dziś problem powszechny. Jest w tym oczywiście część prawdy – skłonności do wielu chorób są zapisane w naszych genach. Jednak jak się okazało – same geny niewiele znaczą – dużo ważniejsza jest epigenetyka.. ale zacznijmy od początku i cofnijmy się kilka lat wstecz…

  W czerwcu 2000 roku dwóch panów zostało naukowymi bohaterami – Francis Collins i Craig Venter. Obaj panowie prowadzili przez wiele lat zaciętą rywalizację, której celem było poznanie ludzkiego genomu. 26 czerwca ogłosili, że wstępne prace dobiegły końca. Nastąpiło gwałtowne zamieszanie i wielkie nadzieję. Bill Clinton – ówczesny prezydent USA wówczas z wielką ekscytacją ogłosił, że najpewniej w niedługim czasie zostaną odkryte leki na wszystkie choroby cywilizacyjne – z rakiem włącznie. Ekscytacja jednak nie trwała zbyt długo i całe to wydarzenie można porównać do lądowania na księżycu – wielkie WOW, które nie wniosło nic pożytecznego. Ok. poznaliśmy sekwencję kodu genetycznego człowieka – dokładną kolejność ułożenia czterech zasad azotowych  - adeniny, tyminy, guaniny, cytozyny (A,T,G,C), ale co z tego?

 Bardzo szybko się okazało, że znajomość kodu nie wystarczy, aby cokolwiek powiedzieć o człowieku. To że mamy takie a takie geny o niczym nie świadczy – są one ściśle regulowane – włączane i wyłączane, zmieniane itp. W przeciągu naszego całego życia – od poczęcia aż do śmierci nasze geny podlegają ciągłym modyfikacjom. Co ciekawe, samych genów mamy niewiele – około 20 tysięcy – czyli mniej więcej tyle samo co robak nicień i nieco więcej niż muszka owocowa. Trzy razy więcej genów posiada pospolity chwat – Rzodkiewnik pospolity. Ilość genów nie świadczy więc w ogóle o złożoności organizmu. Świadczą o tym możliwości regulacji tych genów.

    Nauka zajmująca się regulacją genów to epigenetyka – czyli wszystko co poza genami. Jest ona znacznie ciekawsza i potężniejsza niż genetyka. Nasz genom to nie tylko geny (czyli fragmenty DNA kodujące jakieś białko), to także fragmenty niekodujące, które zawierają różnego rodzaju promotory – sekwencje regulacyjne do których przyłączają się różnego rodzaju białka regulatorowe tzw. Czynniki transkrypcyjne, które decydują o tym, czy dany gen ma się włączyć, powielić, czy wyłączyć. Do tego część fragmentów DNA może się wyłączać, wędrować i włączać gdzie indziej w dodatku w odwrotnej kolejności. Jeśli gen mutuje i staje się potencjalnie szkodliwy – i tutaj mamy systemy zabezpieczające – nasz organizm potrafi takie geny wyłączać.  Obecnie mamy dobrze poznane 3 sposoby regulacji genów:

1.       Metylacja – czyli dołączanie grup metylowych.

     O metylacji słyszy się ostatnio sporo w kontekście witamin z grupy B, czy podwyższonej homocysteiny. Grupy metylowe są potrzebne do produkcji hormonów, neuroprzekaźników itd.. Dziś jednak nie o tym (o tym kiedy indziejJ). Grupy metylowe stanowią bowiem coś w rodzaju rygli, które przyłączają się do określonych genów i blokują ich aktywację. Ich przyłączenie decyduje o tym – jakie białka komórka będzie wytwarzać, a jakich nie. Enzym, który przyłącza te grupy to metyltransferaza DNA (DNMTS). Szacuje się, że u dorosłego człowieka aż 2/3 genów posiada takie rygle. Wzorce takiego zablokowanego DNA zostają przekazane do komórek potomnych. Co ciekawe – zapłodniona komórka jajowa nie posiada prawie żadnych zmetylowanych fragmentów DNA. W końcu podczas jej podziałów powstają komórki, które mogą stać się dowolną komórką, a następnie tkanką. Na wzorce metylacji wpływają w dużym stopniu sygnały pochodzące z otoczenia. Biochemiczne sygnały z całego ciała są w stanie zmienić te wzorce. Mówiąc prosto – to co jemy, jak myślimy o sobie, w jakim środowisku przebywamy – ma bezpośredni wpływ na przyłączanie i odłączanie grup metylowych na naszym DNA J

2.       Pakowanie DNA z ogonami – czyli dlaczego to białka histonowe sterują DNA

      Aby dokładnie przyjrzeć się temu procesowi – wejdźmy do wnętrza jądra komórki, gdzie upakowany jest nasz materiał genetyczny. Tu znajduje się 46 cząsteczek DNA – chromosomów, które zawierają kod genetyczny. Wszędzie widać też całą masę różnych białek, które biorą udział w odczytywaniu tego kodu. Gdyby długie nici DNA były rozplątane – panowałby tutaj niezły bałagan. Jednak tak nie jest – dbają o to wielkie cząsteczki w kształcie kuli złożone z białek, wokół których jak sznurek owija się DNA. Tych kul jest całe mnóstwo – zwijają się one jednak na różne sposoby. Taka skręcona mieszanka białek i DNA nazywa się chromatyną. Owinięta kula z DNA to nukleonom. Kulę zaś tworzą białka wyposażone w dłuższe i krótsze białka zwane histonami. Mamy 4 typy histonów, z których dwa mają bardzo długie ogony – H3 i H4. Na tych ogonach widać różne narośle, które pojawiają się i znikają. Te narośle to grupy metylowe, acetylowe i inne. Do tych grup z kolei przyłączają się jeszcze inne białka, które wpływają na aktywność genów. Te zmiany w białkach histonowych sprawiają, że zmienia się też jego struktura i DNA może się mniej lub bardziej wiązać. I w ten sposób jakaś grupa chemiczna może sprawiać, że DNA wiąże się mocniej, co spowoduje wyciszenie jakiegoś genu. Z kolei po jakimś czasie enzym usunie tą grupę i gen zostanie ponownie włączony. TO tak w dużym uproszczeniu. Nie wiadomo dziś do końca co steruje tymi zmianami, jednak na pewno warunki środowiskowe i styl życia odgrywa tutaj główną rolę.

http://www.nature.com/neuro/journal/v13/n11/full/nn.2666.html 

3.       Zmiany w genomie za pomocą mikro RNA.

RNA to starszy brat DNA, który różni się tym, że zamiast deoksyrybozy posiada w swojej budowie rybozę i może występować także w postaci pojedynczej nici (DNA występuje w postaci podwójnej helisy). To właśnie RNA było materiałem genetycznym pierwszych organizmów na Ziemi. Dziś RNA znany jest bardziej jako cząsteczka, która przenosi informację genetyczną z DNA na białka – służy jako matryca do odczytywania kodu. Ale nie tylko.

  Nie tak dawno odkryto jeszcze inne cząsteczki RNA – tzw. Mikro-RNA. Stanowią one między innymi zabezpieczenie przed wirusami. Komórka tworzy najpierw dwuniciowy odcinek RNA, który przypomina materiał genetyczny np. jakiegoś wirusa, który wtargnął do komórki i chce się w niej rozmnażać. Te fragmenty są niszczone przez specjalny enzym – DICER, który tnie je na małe kawałki. Te kawałki są utylizowane w większości, jednak pojedyncze fragmenty mogą się chronić przed zniszczeniem i łączą z kompleksem białkowym RISC, po czym szukają identycznego fragmentu w matrycowym RNA. Gdy taki fragment znajdzie – kompleks ten niszczy tego posłańca mRNA i białko które koduje nie może wówczas powstać. Mikro-RNA mogą więc wyłączać i ograniczać produkcję poszczególnych białek w komórce. Mimo iż pierwotnie ten mechanizm był zabezpieczeniem przed chorobą, to w miarę ewolucji złożone organizmy zaczęły wykorzystywać ten mechanizm do sterowania maszynerią genetyczną.  Ten mechanizm regulacji to tzw. Interferencja RNA.

    Interferencja RNA wykorzystywana jest między innymi do poskramiania transpozonów, czyli mobilnych fragmentów genów, które uruchamiane są w sytuacji, kiedy dramatycznie pogarsza się nasza sytuacja życiowa. Mikro RNA są pewnego rodzaju strażnikami, które odpowiadają za precyzyjne wyłączanie określonych genów w odpowiedzi na zmieniające się warunki środowiska. Wielu badaczy uważa, że odgrywają ważną rolę w rozwoju niektórych chorób. Oznacza to, że sterując procesami regulacyjnymi, moglibyśmy wpływać na ten rozwój. Skomplikowana teoria.. a jak wygląda to w praktyce?

Hipotetycznie – aby wywołać np. skuteczną zmianę aktywności genów w przypadku depresji – wystarczy uprawiać regularnie sport. Aktywność fizyczna wpływa na uwalnianie dopaminy i endorfin, które skutecznie walczą z depresją. A to oznacza, że to nie geny, ale my sami decydujemy w dużej mierze, czy będziemy zdrowi i szczęśliwi, czy nie.

Inny przykład wpływania na ekspresję genów – Jeśli spożywamy dużo cukru – do komórek trzustki dociera informacja, aby uruchomić produkcję insuliny. Odpowiednie geny zostają uaktywnione – produkcja insuliny się zwiększa, z kolei sama insulina wpływa na produkcję wielu innych białek, które są odpowiedzialne wspólnie za upakowanie glukozy do komórek, co zabezpiecza nas przed wysokim poziomem cukru we krwi i nadmierną glikacją tkanek. Gdy sytuacja się powtarza – komórka wysyła sygnały do jądra komórkowego, aby zwiększyć aktywność genu kodującego insulinę, przez co jej produkcja zostaje zwiększona, aby stworzyć odpowiednie zapasy tego hormonu. Jest to mechanizm przystosowawczy do danych warunków – diety wysokocukrowej. Gdy cukru mimo to jest za dużo – uruchamiają się mechanizmy, prowadzące do wytworzenia kolejnych enzymów, które są w stanie przekształcić glukozę w trójglicerycy (w dużym uproszczeniu). Zaczynamy odkładać tkankę tłuszczową. Z punktu widzenia ewolucji – lepiej żebyśmy byli otyli, niż żebyśmy mieli zginąć szybko z powodu wysokiego poziomu cukru.

Czy więc możemy zrzucać winę na geny? Czy może raczej na styl życia? Częściowo oczywiście możemy.. i to nie na same geny, ale na styl życia naszych rodziców i dziadków. Jeśli nie dbali o siebie – przekazali nam częściowo w spadku mechanizmy regulacji epigenetycznej. Jeśli nasza babcia jadła duże ilości słodyczy i przez to zmieniła regulację swoich genów – może nam przekazać to w spadku. Oznacza to, że możemy mieć mniejszą lub większą wrażliwość insulinową, niż nasi znajomi, których matki i babcie odżywiały się zdrowo. Ale czy to wyrok? Oczywiście, że nie. Możemy w dużej mierze wpływać na tą regulację. I poprzez zdrową dietę wyciszać te złe geny, które zostały wcześniej włączone.

 Więcej na temat wyciszania genów za pomocą odpowiedniej diety, o diecie metylacyjnej oraz o tym, dlaczego chore myszy rodzą zdrowe w następnej części J